آیت الله ابوالقاسم خزعلی، در سال 1304 هجری شمسی در بروجرد، از توابع استان لرستان متولد شد. بخشی از تحصیلات ابتدایی را در استان لرستان و باقیمانده آن را به دلیل مهاجرت به مشهد مقدس در این شهر سپری کرد. در سن 17 سالگی به تحصیلات حوزوی علاقمند شد و به حوزهٔ مشهد رفت و دورهٔ مقدمات و سطح را در این حوزه فراگرفت سپس برای ادامه تحصیلات حوزوی و بهره‌مندی از محضر اساتید برجسته نظیر آیت الله العظمی بروجردی و امام خمینی(ره) عازم قم شد و در کلاس درس خارج فقه و اصول آنان شرکت کرد.

مشاهده شخصیت امام خمینی(ره) در زمان تحصیل و ارتباط نزدیک با ایشان به دلیل شرکت در کلاس درس حضرت امام باعث علاقمندی وی به شخصیت ایشان و قدم گذاشتن در مسیر مبارزات علیه رژیم پهلوی شد. آیت الله بروجردی نیز علاقه ویژه‌ای به وی به عنوان یکی از شاگردان برجستهٔ خود داشت. ارتباط نزدیک با این دو شخصیت سبب انجام فعالیت‌های مبارزاتی نظیر سخنرانی، انتشار اعلامیه‌ها و رهبری مردم جهت حرکت‌های اعتراضی علیه رژیم شد.

پس از پیروزی انقلاب اسلامی وی مسئولیت‌هایی نظیر عضویت در مجلس خبرگان قانون اساسی و عضویت در مجلس خبرگان رهبری به نمایندگی از مردم خراسان رضوی را بر عهده داشته است.

دو سال قبل از ازدواج، آیت الله خزعلی، برای تکمیل معلومات حوزوی خود و گذراندن دورهٔ خارج به شهر قم رفت. آیت الله خزعلی در قم، در درس خارج فقه "آیت الله بروجردی" و درس "خارج فقه" حضرت امام خمینی (ره) شرکت کرد. وی همچنین مدتی در درس "آیت الله بهجت"‌ حاضر شد و از محضر این استاد برجسته استفاده کرد.

آیت الله خزعلی، علاوه بر شاگردی، ارتباط ویژه‌ای با حضرت امام(ره) داشت و به علت اقامت در محلهٔ "یخچال"، این مجاورت با امام، نقش مهمی در زندگی ایشان داشت. چون امام به رغم مقام رفیع خود در تمام رشته‌های دینی، می‌خواست برخی نکات فقهی را با توجه به دانش گستردهٔ آیت‌الله بروجردی فراگیرد آیت الله خزعلی چون شاهد حضور امام در کلاس فقه آیت‌الله بروجردی بود، به شدت تحت تأثیر قرار گرفت و این روحیهٔ فروتنی و تواضع تأثیر عمیقی برجای نهاد و مقدمهٔ پیوند و الفت نسبت به امام در ایشان شد.

او در سال 1338 طی یک سخنرانی در شهر رفسنجان، با مقایسهٔ شاه و آیت‌ الله بروجردی، شاه را به یک انگشتر در دستان بروجردی تشبیه کرد و در توضیح قدرت مرجع تقلید شیعیان اظهار کرد که هرگاه ایشان اراده نماید این انگشتر را پرت می‌نماید. این سخنان تأثیر گسترده‌ای در میان نیروهای امنیتی و حتی خود شاه به جا نهاد. به زودی دستگاه امنیتی رژیم پهلوی در برخورد نسبت به سخنان آقای خزعلی ایشان را به سه سال تبعید به گناباد محکوم کرد.

حضور مستمر در نهضت امام خمینی(ره)

بارزترین جنبهٔ سیاسی شخصیت آیت‌الله خزعلی حضور مستمر و شایان در نهضت اسلامی امام خمینی(ره) بود. در سال 1352 باز به دلیل امضای نامه و اعلامیه به نفع حضرت امام(ره) به بندر گناوه تبعید شد. پس از جریان تبعید در گناباد، امام(ره)‌ ایشان را به حضور طلبید و ضمن تشویق خواستار ادامهٔ مبارزه با دستگاه پهلوی گردیدند.

در دههٔ 1340 آیت‌ الله خزعلی سفرهای تبلیغی زیادی به نقاط مختلف ایران، به خصوص استان خوزستان، انجام داد. از دیگر فعالیت‌های آیت‌ الله خزعلی سخنرانی در حسینیهٔ ارشاد است. این مرکز در اواخر دههٔ 1340 محل سخنرانی شخصیت‌هایی چون استاد مطهری و دکتر شریعتی بود. آقای خزعلی نیز در سال 1348 چند سخنرانی در حسینیهٔ ارشاد ایراد کرد که محتوای آنها ضرورت فعالیت‌های فرهنگی از جمله تأسیس کتابخانه بود.

تبعیدهای پیاپی و محدودیت‌های روزافزون، آیت‌ الله خزعلی را از پیگیری مبارزه علیه رژیم بازنمی‌داشت. در سال 1354 آیت‌ الله خزعلی در مسجدالجواد تهران دستگیر و در زندان قزل‌قلعه به مدت 48 روز در یک سلول به همراه یک نفر دیگر حبس گردید. 

پس از انتشار مقالهٔ توهین‌آمیز روزنامهٔ اطلاعات علیه امام خمینی(ره) در روزهای 18 و به خصوص 19 دی ماه 1356 مردم قم تظاهرات وسیعی علیه رژیم پهلوی برگزار کردند. رژیم این تظاهرات را در 19 دی ماه به شدت سرکوب کرد. پس از این واقعه، کمیسیون حفاظت امنیت اجتماعی شهرستان قم در 12 دی‏ماه 135، 10 نفر فوق را به نقاط دوردست تبعید نمود. آیت‌ الله خزعلی این بار زیر بار این تبعید نرفت، از این رو ناچار شد به صورت مخفی در تهران زندگی نماید. وی تا آستانهٔ پیروزی انقلاب به همین صورت در تهران زندگی کرد.

آیت الله خزعلی پس از استعفای "آیت الله مهدوی کنی" به عضویت شورای نگهبان در آمد. دور دوم انتصاب فقهای شواری نگهبان در سال 1359، شورای نگهبان با حضور آیت الله صافی گلپایگانی، آیت الله احمد جنتی، آیت الله ابوالقاسم خزعلی، آیت الله محمدی گیلانی، آیت الله محمد مؤمن و آیت الله امامی کاشانی تشکیل شد.

اعلام برائت آیت الله خزعلی از اظهارات فرزندش مهدی خزعلی

یکی از فرزندان آیت الله خزعلی، به نام مهدی خزعلی از فعالان فتنه سال 1388 بود که آیت‌الله خزعلی 28 خردادماه 1388 بیانیه‌ای را مبنی بر اعلام برائت از مواضع فرزندش، مهدی خزعلی منتشر کرد.

آیت‌الله خزعلی در بخشی از این بیانیه نوشته بود: «مدت مدیدی است پسرم مهدی خزعلی از راه مستقیم منحرف شده درست در خط مقابل قرار گرفته هر چه نصحیت می‌کنم و برای هدایتش متوسل به اولیای خدا می‌شوم اثر نمی‌کند. با بعضی از علمای بزرگ صحبت کردم، فرمود دست نگه دار شاید به راه بیاید. دیگر کاسه صبرم لبریز شده، دیگر با او صحبت نمی‌کنم و حرف‌های نامناسب او را بر نمی‌تابم.

ملت انقلابی عزیز همیشه در صحنه ما بدانند او از ما جدا هست و هر چه از من نقل کند، نپذیرند. با من ارتباطی ندارد ولی الان هم دعا می‌کنم خداوند به او توفیق دهد که از راه انحرافی که پیش گرفته است برگردد و گرنه خداوند مقتدر، اسلام و انقلاب و امام و رهبر و رئیس جمهور و مسلمین عزیز را از شر او مصون و محفوظ بفرماید...»